文．蔡武穆 

全球高齡化社會來臨，阿茲海默症是失智症的原因之一，好發於六十五歲以上的老年人，台灣每五人就有一人罹患此病，然而，目前阿茲海默症並沒有藥醫，只能以藥物減緩病情惡化，目前全球藥廠正積極研發新藥，搶攻治療的商機。

以分子結構生物學專長 為臨床研究注入新的思考

台灣當然也不例外，位於南港的博太生醫以黑豆的植物新藥切入阿茲海默症治療，目前已經進入臨床二期，近日又因為前中研院副院長王惠鈞院士的加入，以分子結構生物學為臨床研究帶來更深入的思考軌跡。

王惠鈞為美國伊利諾大學化學博士，專攻分析化學及物理化學，有趣的是，他不僅研究化學，還以物理的Ｘ光結晶學解析分子結構，為分子生物學帶來重大突破，著名的Z-DNA結構(DNA具有左旋的特性)，就是他從Ｘ光結晶學發現，DNA雙股螺旋的特性就此確立。

蛋白質結構可以用Ｘ光繞射分解出來，例如，螢光水母的21種氨基酸沒有一個會發光，透過Ｘ光分析蛋白質結構，發現某二個胺基酸摺疊就會產生螢光團，解開水母會發光的奧秘。

分子結構亦大量用在藥物開發，比方說，研究人員想殺死HIV病毒，先要了解HIV感染細胞的過程，再用某種酵素分解多蛋白基因，然後設計某種抑制劑把蛋白質卡住，讓HIV無法生成。

簡單來說，分子生物學是一個基本原理，可以用來解析細胞、病毒的結構，並用在大分子藥、小分子藥，甚至植物新藥的研發上。

多年前，王惠鈞曾以分子結構專長與國衛院生藥所合作，開發小分子的阿茲海默症新藥，無奈因經費不足而暫停。在某一次生技CEO論壇上遇見博太生醫研發長吳啟裕博士，二人一拍即合，開啟植物新藥在阿茲海默症的研發。

對治阿茲海默症 大分子藥、小分子藥皆遇瓶頸

「阿茲海默症是一個很複雜的疾病」，王惠鈞說，阿茲海默症的成因是類澱粉在細胞沉澱，破壞腦組織造成失眠、認知及記憶退化。理論上，把類澱粉拿掉功能就會恢復，但事實並非如此，等到有失智現象再除去類澱粉已經太晚，喪失的功能不見得能恢復。

因此，有一個研究方向是開發大分子藥物，亦即抗體藥物，抗體會刺激腦神經細胞樹突分泌一種物質把類澱粉帶走，治療確實有效。問題是，抗體屬於大分子藥物，不易穿透血腦屏障(blood–brain barrier, BBB)，即便是穿過血腦屏障除去類澱粉，也容易出現腦水腫、腦出血等併發症，破壞周圍的神經。

另一個方向是發展小分子藥物，也就是標靶治療的藥物。雖然可以通過血腦屏障，但是細胞非常的聰明，會任意改變標靶，產生抗藥性。通常標靶藥物用三到六個月就會產生抗藥性，就必須開發下一代藥物，每開發一代藥物花五到十年，追不上細胞演化的速度。

多成分、多靶位治療取向 植物新藥帶來新曙光

事實上，抗體大分子藥的限制是針對單一靶位，但是阿茲海默症是多重成因，並非單一靶位所能勝任。

近幾年，由於罹患失智症的人口急速攀升，美國FDA緊急核准二款大分子新藥上市，然而，這二款新藥並沒有經過委員會同意，這也是無奈的選擇。

既然大分子藥、小分子藥治療阿茲海默症都遇到瓶頸，有沒有第三種治療的選擇？晚近十年萌芽的植物新藥有機會帶來新的治療曙光。

王惠鈞在擔任中研院副院長期間，致力於植物新藥的研究，並參與中研院腦科學研究團隊NPAS，對腦疾病有所著墨，他認為，博太生醫以黑豆作為阿茲海默症植物新藥的研究方向非常具有潛力，經過審慎的評估，決定加入博太生醫的研究團隊。

他說明，阿茲海默症成因有腦部發炎、腦血管阻塞及腦神經破壞等三大類，經過HPLC(高效相液層析法)鑑定發現，植物新藥內含多種成分，包含抗發炎、血管修復及神經再生的功能，而這些成分和功能，黑豆都具備。

最重要的是，植物藥非常溫和，能夠跟細胞愉快共存，不會產生抗藥性，在與細胞黏著期間，慢慢清理類澱粉沉積、抑制發炎，並修復血管和神經。

黑豆萃取植物新藥  切入阿茲海默症治療

他同時補充，由於阿茲海默症成因非常複雜，並非單一靶位能完全攻克，植物新藥擁有多成分、多靶位的治療取向，正好符合阿茲海默症的多重成因的需要。

植物新藥雖然富含多種成分，但也不是每一種植物都適合拿來研發阿茲海默症新藥，博太生醫經過上百種植物的測試，層層篩選，挑選出黑豆萃取物作為植物新藥的研發方向。

研發長吳啟裕說，植物新藥是一個整體的功能，並非單獨抽取幾個成分就有療效，就好像一支棒球隊，明星球員固然重要，更需要隊友協力的配合，才能贏得最後勝利，植物新藥也有異曲同工之妙。

博太生醫的植物新藥研發，完全依照FDA規定之優良栽種採收標準GACP(Good Agricultural and Collecting Practices)，從原料管控、品質一致化，不含重金屬農藥，製藥流程也符合CMC(Chemistry, Manufacturing, and Controls)規範，確保藥物品質，極具競爭力。

溫和、安全性高 比大分子藥物更具發展性

王惠鈞說，博太生醫的黑豆研究經過「反方向」發展歷程，已經有真實使用數據(Real world data)，未來要用科學方法進一步驗證有效成分及功能機制，並以果蠅動物模式建立QC品質管制，確保每一批做出來的藥品都有療效。

目前博太生醫阿茲海默症植物新藥在美收案八十人，進入臨床二期實驗，已確立研發方向，未來將進行三百人的收案研究，王惠鈞推測這項研究會比大分子藥物有發展性，畢竟人類食用黑豆已有千年歷史，安全無虞，且大幅縮短研究時程及經費。